Χτισμένο σε χερσόνησο ανάμεσα στην ομώνυμη λιμνοθάλασσα και σ’ αυτήν της Κλείσοβας, στις εκβολές του Εύηνου και του Αχελώου, το Μεσολόγγι, με περίπου 13.000 κατοίκους, είναι η πρωτεύουσα του νομού.
Η επικρατέστερη εκδοχή αναφέρει ότι η το όνομα της πόλης προέρχεται από τον συνδυασμό των ιταλικών λέξεων mezzo και langhi (Mezzolanghi), πoυ σημαίνει «μέσον λιμνών» ή messo langhi (Messolanghi), δηλαδή «τόπος εν μέσω λιμνών».